Он выступил одним из инициаторов развёртывания работ по исследованию космоса и созданию ракетно-космических систем, возглавив с середины 50-х годов XX века разработку теоретических предпосылок вывода искусственных тел на околоземные орбиты, а в дальнейшем — полётов к Луне и планетам Солнечной системы. Руководил научно-техническим советом по координации деятельности НИИ и КБ по созданию первого ИСЗ; внёс большой вклад в осуществление программ пилотируемых полётов, в постановку научных проблем и проведение исследований околоземного космического пространства, межпланетной среды, Луны и планет, в решение многих проблем механики космического полёта и теории управления, навигации и теплообмена. В те времена его деятельность в области космонавтики была засекречена, в газетах Келдыш условно назывался «теоретик космонавтики», хотя на посту Президента АН он выступал совершенно открыто. Важное место в деятельности Келдыша занимало научное руководство работами, осуществляемыми в сотрудничестве с другими странами по программе «Интеркосмос».